Город Санта-Круз-де-Ла-Сьерра был основан 26 февраля 1560 г в 220 км восточнее своего современного местоположения, на берегах реки Пира. Но в конце XVI столетия город был перемещен на свое сегодняшнее место, в 50 км восточнее предгорий Кордильеры.
Этот центр торговли и транспортного сообщения, откуда летают самолеты в Майами и Европу, но дух спокойствия и лени все еще витает на главной площади города. Путешественникам нравится его тропическая неторопливость и западный комфорт и они используют это место, чтобы предпринимать экскурсии в близлежащие влажные тропические леса и иезуитские миссии 18 века.
Из Санта-Крус устраиваются экскурсии к Национальному парку Ноэль Кемп Меркадо на границе с Бразилией. Это единственное природное место, которое было обьявлено ЮНЕСКО Всемирным достоянием человечества. Площадь парка - 15 тысяч кв. км. Ноэль Кемп Меркадо охраняет пять видов экосистем - джунгли, сухой лес, саванны и влажные
леса. Здесь произрастает около 4000 видов растений, обитает 150 видов млекопитающих и 620 видов птиц.
Город известен своим мягким климатом. Главными достопримечательностями города считаются живописные берега реки Пира, Муниципальный Зоопарк - один из лучших зоопарков в Южной Америке.
В Санта-Крусе колоритная площадь Пласа-24-де-Септембре и расположенный на ней Кафедральный собор (1611 г) с Музеем собора (собрание религиозного искусства, золотые и серебряные экспонаты из иезуитских миссий), Музей естественной истории (собрание флоры и фауны региона}. Вокруг города также немало интересных мест - район дюн и лагун с пресной водой Ломас-де-Арена-де-Эль-Пальмар (16 км южнее Санта-Круз), Национальный парк Ноэль-Кемпф-Меркадо (440 км северо-восточнее Санта-Круз) с великолепными водопадами и большим разнообразием флоры и фауны, крепость Эль-Фуэрте-де-Самаипата (120 км юго-западнее Санта-Круз, внесена в список Всемирного наследия ЮНЕСКО), деревня Ла-Хикера, вблизи которой в 1967 году был убит Эрнесто Че Гевара, Национальный парк Амборо и идиллический курортный городок Самаипата, Национальный парк Каа-Лья-дель-Гран-Чако - самый большой заповедник Южной Америки (34 тыс. кв. км), многочисленные иезуитские миссии середины XVII - конца XVIII веков - Сан-Хавьер, Сан-Рамон, Сан-Мигель, Сан-Игнасио-де-Веласко, Консепсьон, Сан-Рафаэль, Санта-Ана, Сан-Хосе-де-Чииктос (также входят в список Всемирного наследия ЮНЕСКО.